Hạt táo tàu là hạt khô và trưởng thành của cây táo tàu Rhamnaceae. Chúng có chức năng nuôi dưỡng gan, làm dịu tâm trí, giữ mồ hôi và tạo ra chất lỏng cho cơ thể. Chúng thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng để điều trị chứng mất ngủ, co giật, rối loạn nhịp tim, tăng huyết áp, tăng lipid máu và các bệnh khác. Tác dụng dược lý của chúng rất rộng. Bài viết này xem xét các thành phần hóa học có trong hạt táo tàu, chẳng hạn như flavonoid, saponin, alkaloid và triterpenoids, cũng như cơ chế điều trị của hạt táo tàu trong điều trị chứng mất ngủ bằng cách điều chỉnh các chất dẫn truyền thần kinh và biểu hiện hormone, điều chỉnh trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận để thay đổi nồng độ của các chất dẫn truyền thần kinh, đồng thời cải thiện chức năng miễn dịch và các phản ứng ức chế. Nó cũng trình bày triển vọng cho các hướng nghiên cứu trong tương lai. Từ khóa
hạt táo tàu; Thành phần hóa học; Mất ngủ; Cơ chế hoạt động
Hạt táo tàu là hạt khô và trưởng thành của cây táo tàu thuộc chi Ziziphus thuộc họ Rhamnaceae. Nó được thu hoạch vào mùa thu khi nó đã trưởng thành hoàn toàn. Nó là một loại thuốc truyền thống Trung Quốc thường được sử dụng để làm dịu và gây ngủ. Nó chủ yếu phân bố ở miền bắc Trung Quốc, như Hà Bắc, Thiểm Tây, Liêu Ninh, Hà Nam, Sơn Đông và Sơn Tây. Nó phát triển trên các sườn dốc đầy nắng hoặc trên đất khô và cằn cỗi, thường tạo thành cụm cây bụi. Hạt táo tàu từ Hình Đài, tỉnh Hà Bắc, đặc biệt nổi tiếng và có tác dụng tốt nhất. Nó có tác dụng bổ gan, an thần, an thần, giữ mồ hôi. Hiện nay, nó chủ yếu được sử dụng trong thực hành lâm sàng với tác dụng an thần và thôi miên, chống-co giật, chống-loạn nhịp tim, chống-thiếu máu cơ tim cục bộ, hạ huyết áp, hạ lipid máu và tăng cường khả năng miễn dịch. Mất ngủ đã trở thành một căn bệnh phổ biến và thường xuyên xảy ra trong xã hội hiện đại, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng qua từng năm, gây ra những xáo trộn lớn cho sức khỏe thể chất và tinh thần của con người. Mất ngủ lâu dài có thể dẫn đến suy giảm khả năng miễn dịch thể chất, thiếu năng lượng trong ngày và ảnh hưởng đến hiệu quả học tập, làm việc. Trong trường hợp nghiêm trọng hơn, mất ngủ còn có thể gây ra các vấn đề về cảm xúc như trầm cảm, lo âu, thậm chí dẫn đến bi quan, thờ ơ, từ đó gây suy giảm trí nhớ, suy nhược thần kinh, trầm cảm và các bệnh khác. Trong y học hiện đại, điều trị bằng thuốc là một trong những phương pháp điều trị chủ yếu. Nó có thể tác động trực tiếp lên trung tâm giấc ngủ của cơ thể con người và cải thiện tình trạng mất ngủ của bệnh nhân bằng cách điều chỉnh các chất dẫn truyền thần kinh. Tuy nhiên, mặc dù y học phương Tây có tác dụng khởi phát nhanh và hiệu quả đáng kể, nhưng việc sử dụng lâu dài{18}}có xu hướng phụ thuộc vào thuốc và có thể gây ra tình trạng dung nạp thuốc ở bệnh nhân, cần tăng liều để duy trì hiệu quả và cũng có thể gây ra một loạt phản ứng phụ. Hạt táo tàu, như một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có tác dụng an thần và thôi miên tốt, đã được công nhận rộng rãi về hiệu quả trong việc điều trị chứng mất ngủ trong thực hành lâm sàng{20}}lâu dài. Nó có ưu điểm là độ an toàn cao, không phụ thuộc và dung nạp thuốc. Trong những năm gần đây, các học giả trong và ngoài nước đã tiến hành nghiên cứu về thành phần hóa học và tác dụng dược lý của hạt táo tàu, cung cấp những tài liệu tham khảo có giá trị cho sự phát triển tiếp theo. Các nghiên cứu này chủ yếu phân tích và thảo luận về thành phần hóa học, tác dụng dược lý và cơ chế điều trị chứng mất ngủ của hạt táo tàu dưới những góc độ và phương pháp khác nhau. Dựa trên nghiên cứu trên Nền tảng đám mây của các trường hợp y tế cổ đại và hiện đại, sử dụng các phương pháp phân tích dữ liệu lớn, nghiên cứu đã khám phá tư duy chẩn đoán và quy tắc dùng thuốc của y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị chứng mất ngủ và nhận thấy rằng hạt táo tàu và các loại thuốc cổ truyền khác của Trung Quốc đóng vai trò quan trọng trong điều trị chứng mất ngủ. Những nghiên cứu này cung cấp tài liệu tham khảo cho thuốc lâm sàng và đặt nền tảng cho nghiên cứu cơ chế tiếp theo.
Thứ hai, một số nghiên cứu đã sử dụng phương pháp phân tích hóa học hiện đại và mạng lưới dược lý để xác định các thành phần hóa học của hạt táo tàu và dự đoán cơ chế chống-mất ngủ tiềm năng của nó. Những nghiên cứu này phát hiện ra rằng hạt táo tàu chứa nhiều thành phần hoạt tính khác nhau, có thể cải thiện triệu chứng mất ngủ bằng cách điều chỉnh các chất dẫn truyền thần kinh, cytokine miễn dịch và chức năng của trục vùng dưới đồi{2}}tuyến yên{3}}tuyến thượng thận.
1 Thành phần hóa học của hạt táo tàu
Trong phần trước, tiến trình nghiên cứu về các thành phần hóa học chính của hạt táo tàu, chẳng hạn như flavonoid, saponin, alkaloid, triterpenoid, cũng như các axit béo và axit amin mà chúng chứa, đã được tóm tắt trong những năm gần đây. Hiệu quả chữa bệnh an thần-thôi miên của hạt táo tàu đến từ các thành phần hoạt tính sinh học của nó.
1.1 Flavonoid Tổng hàm lượng flavonoid trong hạt táo tàu là 0,95%. Flavonoid là một trong những thành phần chính có tác dụng an thần-thôi miên trong hạt táo tàu và chúng là một loại hợp chất polyphenolic hiện diện rộng rãi trong tự nhiên. Cấu trúc hóa học của chúng rất đa dạng, nhưng nhìn chung, bộ xương bao gồm 15 nguyên tử cacbon (C6-C3-C6) với các vòng A và B được nối với nhau bằng vòng pyran dị vòng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cấu trúc hóa học của tổng số flavonoid trong hạt táo tàu rất đa dạng và thành phần chính bao gồm glycoside flavonoid loại rutin, isoflavone và flavonol glycoside. Các glycoside flavonoid với rutin là nhân mẹ trong hạt táo tàu có tác dụng sinh lý quan trọng. Cho đến nay, 44 thành phần flavonoid đã được báo cáo trong hạt táo tàu, bao gồm 31 flavonoid, 8 flavonol, 2 dihydroflavonoid, 5 anthocyanin, 18 flavonoid, 22 glycoside flavonoid, 14 flavonol, 9 flavanol và 5 isoflavone. Hầu hết các thành phần flavonoid này tồn tại ở dạng glycoside flavonoid, chủ yếu được chia thành hai loại: glycosid carbon và glycoside oxy. Ngoài ra, còn có một lượng nhỏ glycoside nitơ. Nhiều thành phần flavonoid đã được phân lập và xác định từ hạt táo tàu, trong đó flavonoid glycoside chiếm phần lớn và hoạt chất chính của flavonoid là hợp chất spinosin, là một glycoside flavonoid C-6 có nhân chính là sophorin. Tang Xueyan và cộng sự. đã tiến hành phân tích cấu trúc và phân loại 83 hợp chất flavonoid trong hạt táo tàu và thu được kết quả chia thành 3 chalcones, 5 dihydroflavonoid, 2 dihydroflavonol, 5 anthocyanin, 18 flavonoid, 22 glycoside flavonoid, 14 flavonol, 9 flavanol và 5 isoflavone. Có các hợp chất như flavonoid (swertish), 6'''-feruloylspinosin, isovitexin, v.v. (xem Hình 1).
1.2 Saponin Hàm lượng saponin tổng số trong Hạt táo tàu là 0,0916%. Thành phần saponin của Hạt táo tàu bao gồm hai loại: tetra-triterpenoids tuần hoàn và penta-triterpenoids tuần hoàn. Hiện nay người ta đã xác định được 30 loại thành phần saponin có trong Hạt táo tàu. Li Xu và cộng sự. đã chỉ ra rằng thành phần saponin cũng là thành phần hoạt chất chính của Hạt táo tàu có tác dụng an thần-thôi miên, chống{10}}lo lắng và chống trầm cảm. Trong số đó, Jujube Saponin A (JuA) có thể đẩy nhanh tốc độ bắt đầu giấc ngủ, kéo dài thời gian ngủ, cải thiện chất lượng giấc ngủ và Jujube Saponin A đã được đưa vào "Dược điển Trung Quốc (Phiên bản 2020)" như một chỉ số quan trọng để kiểm soát chất lượng nguyên liệu Hạt táo tàu. Saponin táo tàu thuộc nhóm saponin triterpenoid vòng tetra{15}}có cấu trúc tương đối gần với các thành phần có công dụng của saponin trong nhân sâm, notoginseng... Các saponin chiết xuất từ hạt táo tàu là Saponin táo tàu A (jujuboside A), Táo tàu Saponin B (jujuboside B), Táo tàu Saponin A1 (jujuboside A1), Táo tàu Saponin B1 (jujuboside) B1), Táo tàu Saponin C (jujuboside C) và Táo tàu Saponin D (jujuboside D) (xem Hình 2). Guo Sheng đã sáng tạo để chiết xuất và xác định hai hợp chất Jujube Saponin I và Jujube Saponin II từ mô trung mô của quả táo tàu trong nghiên cứu của mình. Lưu Bằng Bằng và cộng sự. là những người đầu tiên phân tách và khẳng định sự tồn tại của Táo tàu Saponin III trong thịt quả táo tàu. Saponin loại dammarane{26}}được đại diện bởi JuA là loại thành phần saponin có nhiều nhất trong Hạt táo tàu. Hiện nay, nhiều hợp chất saponin đã được phân lập từ Hạt táo tàu và nhân gốc của chúng đều thuộc loại saponin dammarane{28}}, có nguồn gốc từ các thành phần saponin.
1.3 Alkaloid Thành phần alkaloid trong Hạt Táo tàu có hàm lượng tương đối cao. Bên cạnh lượng saponin và hợp chất flavonoid dồi dào trong hạt táo tàu, thành phần alkaloid trong hạt táo tàu đặc biệt đáng kể. Hiện nay, 26 alkaloid đã được phân lập và xác định thành công từ hạt táo tàu. Các alkaloid này chủ yếu được phân thành bốn loại: alkaloid pyrrole, alkaloid indole, alkaloid isoquinoline và alkaloid peptide tuần hoàn. Các alcaloid đầu tiên được phân lập từ hạt táo tàu là Lysicamine (từ Vajian Lily) và Hợp chất T32329 (từ Juzirine). Các alkaloid khác bao gồm N-methyl babaoine, alkaloid táo tàu, alkaloid mộc lan, v.v. Hạt táo tàu cũng chứa các alkaloid peptide tuần hoàn: Sanjoinine A (frangufoline, còn được gọi là Euonymus Leaf Alkaloid), Sanjoinine D, Sanjoinine F, Sanjoinine G1, v.v. và các alkaloid Apophylenic: Sanjoinine E (nuciferine, còn được gọi là Alkaloid lá sen), Sanjoinine Ia (nornuciferine, còn được gọi là Desmethyl Lotus Leaf Alkaloid), Sanjoinine K (coclaurine, còn được gọi là Dextrorotatory Hengzhou Evodia Alkaloid), v.v. (Xem Hình 3).
1.4 Triterpenoid Hạt táo tàu chứa một lượng lớn saponin triterpenoid tuần hoàn tetra- và saponin triterpenoid pentacycle cũng được phân bố rộng rãi trong táo tàu. Đặc điểm này là yếu tố quan trọng góp phần tạo nên vị chua đặc trưng của táo tàu. Triterpenoid chính trong hạt táo tàu là loại triterpenoid loại flavonoid, chẳng hạn như axit betullinic, betulin và axit ceanothic. Lee và cộng sự. là những người đầu tiên phân lập thành công nhiều hợp chất khác nhau từ quả táo tàu, bao gồm axit betullinic (S10), betulol (S11), axit ceanothic (S12) và hai hợp chất este coumaroyl (S13 và S14), tất cả đều thuộc loại hợp chất flavonoid. Ngoài ra, họ còn phân lập được axit betulinic (S18) và axit keto của nó (S19), cũng như hai hợp chất este coumaroyl khác (S20 và S21), thuộc loại hợp chất loại betulin. Wang Jianrong và cộng sự. là những người đầu tiên thu được methyl betulinate (methyl betulinate) từ hạt táo tàu (xem Hình 4). He Feng và cộng sự. đã sử dụng sắc ký cột silica gel để tinh chế và tách hạt táo tàu và thu được hợp chất mới, 2 , 3 -dihydroxy-20(29)-en-28-ocicoic axit methylester, được đặt tên là metylester axit alphitolic, cũng thuộc nhóm triterpenoid của hạt táo tàu.
1.5 Dầu dễ bay hơi của vỏ hạt táo tàu Jia Ying et al. phát hiện ra rằng dầu dễ bay hơi thu được từ vỏ hạt táo tàu thông qua chiết xuất CO2 siêu tới hạn cũng có tác dụng an thần và thôi miên trên chuột. Các thành phần chính của dầu dễ bay hơi hạt táo tàu thô bao gồm metyl eicosene-9{10}}ester, metyl palmitate, metyl eicosene-11-ester, và metyl stearate, v.v. Những chất này có đặc tính chống oxy hóa và có thể bị acyl hóa trong cơ thể để tạo thành chất gây ngủ nội sinh - oleamide (OLA) (xem Hình 5). OLA là chất gây ngủ nội sinh có chức năng điều hòa giấc ngủ sóng chậm và tạo ra giấc ngủ sinh lý.
1.6 Các thành phần khác Ngoài các chất chính nêu trên, hạt táo tàu còn chứa nhiều loại axit béo và hợp chất steroid như carotene, cũng như các hợp chất axit phenolic như axit ferulic, vitamin và polysacarit táo tàu. Một số chất này có đặc tính chống oxy hóa tuyệt vời. Xu Wenxiang và cộng sự. đã tối ưu hóa quy trình chiết xuất bằng phương pháp Box{4}}Behnken, đồng thời tiến hành nghiên cứu và phát hiện tác dụng chống oxy hóa trên các hạt táo tàu đã chế biến khác nhau bằng ba phương pháp chống oxy hóa. Kết quả cho thấy các polysacarit có khả năng cung cấp hydro-tốt và có đặc tính chống oxy hóa. Chu Văn Văn và cộng sự. phát hiện ra rằng các thành phần hoạt động chịu trách nhiệm về tác dụng chống oxy hóa trong hạt táo tàu bao gồm tổng saponin và tổng flavonoid, cùng với các thành phần khác. Ngoài ra, nó còn chứa 7 nguyên tố vi lượng cần thiết cho cơ thể con người như Fe, Mn, Zn, Se và 8 axit amin thiết yếu như tyrosine, methionine, valine, threonine. Những chất này tạo thành cơ sở vật chất quan trọng để tạo ra một loạt tác dụng dược lý của hạt táo tàu.
2. Cơ chế của hạt táo chua trong điều trị chứng mất ngủ
Mất ngủ, như một chứng rối loạn giấc ngủ phổ biến, là một trải nghiệm chủ quan khiến người ta không hài lòng với thời lượng và chất lượng giấc ngủ, ngay cả khi có đủ cơ hội ngủ và trong môi trường ngủ phù hợp. Về mặt lâm sàng, nó biểu hiện là khó đi vào giấc ngủ, khó duy trì giấc ngủ, chất lượng giấc ngủ giảm và thời gian ngủ giảm, cùng với các triệu chứng như giảm trí nhớ và giảm khả năng chú ý. Trong điều trị chứng rối loạn này, các phương pháp hiện nay chủ yếu bao gồm liệu pháp nhận thức hành vi và điều trị bằng Tây y. Tuy nhiên, liệu pháp nhận thức hành vi rất khó thực hiện vì mức độ thay đổi thành kiến nhận thức của bệnh nhân về chứng mất ngủ rất khó kiểm soát và phải mất nhiều thời gian. Mặc dù có nhiều loại thuốc hóa học trên thị trường có tác dụng thôi miên nhưng hầu hết chúng không được sử dụng chủ yếu để điều trị chứng mất ngủ, bao gồm chất chủ vận thụ thể benzodiazepine, chất chủ vận thụ thể melatonin và thuốc chống trầm cảm-có tác dụng thôi miên, đồng thời những loại thuốc này dễ bị phụ thuộc và lạm dụng thuốc trong quá trình sử dụng. Trong quá trình này, việc điều trị bằng y học cổ truyền Trung Quốc có ý nghĩa lâm sàng đáng kể do những ưu điểm độc đáo của nó. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã tóm tắt và đánh giá các thành phần hóa học của hạt táo tàu và cơ chế điều trị chứng mất ngủ thông qua các phương pháp tổng hợp và phân tích so sánh, như trong Hình 6.
Những nghiên cứu này chỉ ra rằng chiết xuất hạt táo tàu có các đặc tính của nhiều-thành phần, nhiều-mục tiêu và nhiều-con đường trong điều trị chứng mất ngủ, đồng thời hiệu quả và độ an toàn của nó đã được xác minh thông qua thực hành lâm sàng.
2.1 Điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh và biểu hiện nội tiết tố Nghiên cứu hiện tại cho thấy sự xuất hiện của chứng mất ngủ có liên quan đến những bất thường trong hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh tự trị và hệ nội tiết. Một số nghiên cứu đã xây dựng mô hình chuột mất ngủ bằng cách phân tích và xác định hàm lượng các chất dẫn truyền thần kinh như 5-hydroxytryptamine (5-HT), noradrenaline (NE), dopamine (DA), axit glutamic (Glu) và -axit aminobutyric (GABA) ở chuột, chứng minh rằng tổng lượng saponin trong chiết xuất hạt táo tàu có thể kéo dài đáng kể tổng thời gian ngủ và thời gian ngủ chuyển động mắt nhanh trong ngày, cũng như tổng thời gian ngủ và thời gian ngủ không{21}}mắt chuyển động nhanh vào ban đêm. Dầu hạt táo tàu cho thấy tác dụng an thần và thôi miên rõ ràng trong các thí nghiệm trên chuột. Qua quan sát hoạt động của nó, người ta thấy rằng dầu hạt táo tàu có thể làm giảm hiệu quả số lượng hoạt động tự phát của chuột, cho thấy tác dụng an thần đáng kể của nó. Ngoài ra, dầu hạt táo tàu có thể rút ngắn đáng kể độ trễ của giấc ngủ do ngưỡng natri pentobarbital gây ra ở chuột, đồng thời cũng kéo dài thời gian ngủ của chúng. Khi được cung cấp một lượng natri pentobarbital dưới ngưỡng, dầu hạt táo tàu cũng có thể làm tăng số lượng chuột ngủ, điều này khẳng định thêm tác dụng thôi miên của nó. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng bột hạt táo tàu có thể kéo dài đáng kể thời gian ngủ do natri pentobarbital gây ra ở chuột và tăng hàm lượng 5-HT trong não chuột. 5-HT là chất dẫn truyền thần kinh có liên quan chặt chẽ đến giấc ngủ và những thay đổi về hàm lượng của nó ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng giấc ngủ. Khi hàm lượng 5-HT trong hệ thần kinh trung ương tăng lên, nó có thể làm giảm thời gian thức của chuột, tăng giấc ngủ sóng chậm (SWS) và giảm 5-HT có liên quan đến chứng mất ngủ và thay đổi tâm trạng. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng phân tích proteomics về sự khác biệt biểu hiện protein ở vùng dưới đồi và phương pháp tin sinh học để khám phá cơ chế can thiệp tiềm tàng của thuốc vào giấc ngủ và kết quả cho thấy các thành phần hoạt động của saponin A và B trong hạt táo tàu chủ yếu thay đổi hàm lượng 5-HT và GABA trong cơ thể con người để thay đổi chất lượng giấc ngủ. 5-HT và GABA là các chất dẫn truyền thần kinh ức chế trong cơ thể con người và khi hàm lượng của chúng thấp, trầm cảm và mất ngủ có thể xảy ra và chúng tham gia vào việc điều chỉnh cảm xúc và quá trình ngủ. Cả hai đều hòa tan trong lipid và có thể xâm nhập vào mô não thông qua hàng rào máu não và tạo ra tác dụng điều chỉnh lên các tế bào thần kinh. Việc hấp thụ saponin A và B của hạt táo tàu có thể gây ra sự biểu hiện khác biệt của các protein liên quan chặt chẽ đến tế bào, can thiệp vào hoạt động của tế bào thần kinh và ảnh hưởng đến sự biểu hiện của một số chất dẫn truyền thần kinh. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng một số protein DE có mối quan hệ chặt chẽ với giấc ngủ và sức khỏe não bộ của cơ thể. Trong tế bào thần kinh, sự biểu hiện khác biệt của protein Rab8 có thể điều chỉnh sự biểu hiện của protein GLUT4, từ đó ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa glucose của tế bào thần kinh, ảnh hưởng quan trọng đến giấc ngủ. Người ta phát hiện ra rằng việc hấp thụ saponin A hoặc B của hạt táo tàu gây ra sự khác biệt đáng kể về protein DE trong các mối nối chặt chẽ của tế bào. Các protein DE có liên quan này chủ yếu tập trung vào quá trình liên kết chặt chẽ tế bào, điều này phản ánh rằng việc sử dụng thuốc có thể tác động đến hàng rào máu não và tính thấm của nó, do đó gây ra tác dụng hỗ trợ giấc ngủ. Saponin hạt táo tàu A, spinothenin và apigenin đều có thể có tác dụng an thần và thôi miên. Một số lượng lớn tài liệu đã báo cáo hoạt động chống{67}}mất ngủ của schisandrin A. Các sản phẩm thủy phân của schisandrin A có thể hình thành liên kết hydro với các dư lượng 2-Thr2667 và 2-Thr229 trên vị trí gắn kết GABAA-R, do đó tạo ra tác dụng thôi miên và an thần. Spinosine, như một thành phần đại diện của flavonoid trong schisandra, có thể làm tăng đáng kể tác dụng thôi miên của pentobarbital{81}}gây ra việc giảm độ trễ giấc ngủ và kéo dài thời gian ngủ. Cơ chế hoạt động của nó có thể đạt được thông qua hệ thống thụ thể 5-HT. 6-Hydroxyflavone kết hợp với axit -aminobutyric (GABA) và làm thay đổi hàm lượng GABA. Ngoài ra, apigenin còn có tác dụng an thần nhẹ. Cơ chế phân tử an thần của spinosine có liên quan chặt chẽ đến sự điều hòa của thụ thể GABA và 5-HT. Xiong Chaohua và cộng sự. khám phá cơ chế của schisandra và schisandra chinensis trong điều trị chứng mất ngủ. Dựa trên các thành phần hoạt chất của cả hai và các mục tiêu trị chứng mất ngủ liên quan tương ứng, kết quả nghiên cứu thông qua việc xây dựng mạng lưới chỉ ra rằng schisandra chứa nhiều hoạt chất an thần và giải lo âu khác nhau. Trong số đó, hợp chất glycoside có thể ức chế hệ thần kinh trung ương của chuột, điều chỉnh các thông số giấc ngủ, chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể của chuột, từ đó làm tăng thời gian và độ sâu của giấc ngủ. Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng gen SLC6A4 có liên quan chặt chẽ đến hiệu quả giấc ngủ của bệnh nhân mắc chứng mất ngủ nguyên phát. Sự biến đổi của gen này có thể dẫn đến biểu hiện bất thường của protein vận chuyển 5-hydroxytryptamine (5-HTT). Nitric oxit synthase (NOS) là một enzyme chủ chốt có trong tế bào thần kinh, có thể tổng hợp phân tử tín hiệu oxit nitric (NO). NO đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu sinh lý, bệnh lý và cũng là một trong những chất dẫn truyền thần kinh ảnh hưởng đến giấc ngủ. Trong quá trình điều hòa chu kỳ ngủ-thức, NO có tác dụng thúc đẩy giấc ngủ. Khi lượng NO trong cơ thể tăng cao sẽ sinh ra tình trạng mệt mỏi, buồn ngủ, lượng NO quá mức có thể gây tổn thương trực tiếp đến mô não. Hơn nữa, cơ chế điều chỉnh của NO cũng liên quan đến hành vi giống như lo lắng và tác dụng bảo vệ thần kinh của chuột bị thiếu ngủ. Theo phân tích phong phú về con đường KEGG, các loại thuốc truyền thống của Trung Quốc như schisandra có thể phát huy tác dụng chống mất ngủ thông qua các cơ chế khác nhau như con đường truyền tín hiệu cGMP-PKG, con đường truyền tín hiệu canxi, con đường truyền tín hiệu estrogen, con đường truyền tín hiệu AMPK và con đường truyền tín hiệu PI3K-Akt. Trong số đó, đường truyền tín hiệu NO/cGMP/PKG vùng đồi thị có thể dẫn truyền tín hiệu đau. Việc ức chế đường truyền tín hiệu này có thể bảo vệ tế bào thần kinh và có tác động tích cực đến giấc ngủ. Mặt khác, đường truyền tín hiệu PI3K-Akt là đường truyền tín hiệu nội bào quan trọng, hoạt động bằng cách kích hoạt các tác nhân tác động xuôi dòng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng con đường này đóng vai trò điều tiết trong tình trạng suy giảm nhận thức do thiếu ngủ. Cụ thể, việc kích hoạt PI3K/Akt sau khi thiếu ngủ sẽ bị ức chế và sự biểu hiện của đường truyền tín hiệu PI3K/Akt có thể được điều chỉnh lại để cải thiện chất lượng giấc ngủ. Do đó, chiết xuất schisandra có thể điều chỉnh sự biểu hiện của nhiều chất dẫn truyền thần kinh và hormone khác nhau để điều chỉnh sự cân bằng giữa giấc ngủ và có tác dụng chống mất ngủ.
2.2 Điều chỉnh sự thay đổi nồng độ chất dẫn truyền thần kinh của vùng dưới đồi-tuyến yên-Trục thượng thận Schisandra có thể phát huy tác dụng của nó bằng cách điều chỉnh trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận, chức năng miễn dịch và nồng độ của chất dẫn truyền thần kinh monoamine. Fang Shude và cộng sự. đã khám phá cách chiết xuất rượu schisandra có thể điều chỉnh rối loạn chức năng của trục vùng dưới đồi-tuyến yên-thượng thận bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của hormone kích thích tế bào hắc tố- (MCH) và orexin A (Orexin-A) ở vùng dưới đồi, từ đó cải thiện cấu trúc giấc ngủ và phát huy tác dụng thôi miên. Nghiên cứu cho thấy rằng chiết xuất ethanol của hạt táo tàu có thể làm tăng đáng kể số lượng tế bào biểu hiện dương tính MCH-, mật độ bề mặt và mật độ quang học, đồng thời làm giảm số lượng, mật độ bề mặt và mật độ quang học của các tế bào biểu hiện dương tính Orexin-A-và tăng cường sự biểu hiện của gen MCH, đồng thời làm giảm sự biểu hiện của gen Orexin-A. Những kết quả này chỉ ra rằng chiết xuất ethanol của hạt táo tàu có tác dụng cải thiện giấc ngủ bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của MCH và Orexin{17}}A ở vùng dưới đồi. Gamma-axit aminobutyric (GABA) là chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng trong hệ thần kinh trung ương, được phân bố rộng khắp hệ thần kinh trung ương và đóng vai trò ức chế quan trọng ở khớp thần kinh. Chất dẫn truyền thần kinh này có nhiều chức năng sinh học khác nhau, bao gồm chống lo âu, chống co giật, giảm đau và điều hòa các chức năng nội tiết. Nghiên cứu cho thấy glycoside flavonoid trong táo tàu có thể làm tăng thời gian ngủ qua trung gian natri axit barbituric, tăng hàm lượng GABA trong não chuột và có liên quan đến việc giảm hàm lượng Glam và sự biểu hiện của thụ thể N-methyl-D-aspartate và emodin flavonoid tăng cường sự biểu hiện của các tiểu đơn vị thụ thể GABA trong tế bào thần kinh vùng đồi thị của chuột. 6-hydroxyflavone trong táo tàu có ái lực mạnh với thụ thể benzodiazepine/thụ thể GABA và bằng cách ảnh hưởng đến hàm lượng GABA, nó giúp cải thiện giấc ngủ. Nước sắc táo tàu có thể rút ngắn thời gian ngủ của chuột, kéo dài thời gian ngủ và tăng biểu hiện protein BDNF, giúp cải thiện các hành vi-như lo lắng do giấc ngủ gây ra. Xie Yan đã xác nhận trong nghiên cứu của Tianwang Buxin Dan rằng tổng lượng saponin trong táo tàu có thể thay đổi hàm lượng của các chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể Glam, GABA trong vỏ não và vùng đồi thị của chuột già bị mất ngủ, đồng thời chiết xuất táo tàu có thể tăng cường biểu hiện của protein Gi/o, thông qua con đường cAMP-PKA, tăng hàm lượng và hoạt động của 5-thụ thể HT1A trong não, do đó kéo dài-sóng chậm thời gian ngủ. Kết quả thực nghiệm cho thấy táo tàu có thể làm giảm hàm lượng PKA, trong khi chất ức chế protein Gi/o có thể ức chế hiện tượng này. Trong khi đó, chất ức chế thụ thể 5-HT1A không có tác dụng đối với hiện tượng này. Điều này chứng tỏ rằng táo tàu thực sự phát huy tác dụng thông qua con đường cAMP{46}}PKA và protein Gi/o là phân tử tín hiệu ngược dòng của nó. Do đó, táo tàu tăng cường biểu hiện protein Gi/o và tương tác với con đường cAMP{54}}PKA, dẫn đến ức chế hàm lượng PKA, làm giảm trạng thái tỉnh táo, tăng biểu hiện của 5-thụ thể HT1A, kích hoạt các hoạt động điện não liên quan đến giấc ngủ sóng-chậm và cuối cùng là kéo dài thời gian ngủ{63}}sóng chậm. Điều này có ý nghĩa rất lớn trong điều trị lâm sàng cho bệnh nhân cao tuổi bị mất ngủ. Xu Feifei và cộng sự. nhận thấy rằng chiết xuất nước của táo tàu và dangshanensis cũng có thể điều chỉnh tỷ lệ GABA/Glu, kéo dài thời gian ngủ, bằng cách điều chỉnh hệ thống serotonin trong mô vùng dưới đồi, tăng hàm lượng 5-HT; đồng thời điều hòa hàm lượng Glam và GABA trong mô vùng đồi thị, duy trì cân bằng nội môi giữa các chất dẫn truyền thần kinh bị kích thích và ức chế, từ đó phát huy tác dụng cải thiện chứng mất ngủ. Tóm lại, táo tàu có thể cải thiện đáng kể chứng mất ngủ kèm theo lo lắng bằng cách điều chỉnh các cytokine và chất dẫn truyền thần kinh như GABA, Glam và BDNF, đồng thời các alkaloid của táo tàu có tác dụng an thần và thôi miên nhất định. Sun Yan nhận thấy rằng khi sử dụng alkaloid táo tàu kết hợp với saponin, tác dụng giải lo âu và an thần được tăng cường đáng kể, đồng thời đưa ra giả thuyết rằng cơ chế giảm trầm cảm và xoa dịu tâm trí của nó có liên quan đến sự gia tăng hàm lượng 5-HT và NE; Yang Yi quan sát thấy trọng lượng cơ thể, tần suất hoạt động tự chủ và lượng nước đường nạp vào của những con chuột bị trầm cảm căng thẳng mãn tính sử dụng alkaloid táo tàu cao hơn đáng kể so với những con chuột không sử dụng nó, với hoạt động của các enzyme MAO-A và MAO-B giảm và hàm lượng chất dẫn truyền thần kinh monoamine tăng lên, chứng tỏ rằng alkaloid táo tàu có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ bằng cách ảnh hưởng đến hàm lượng 5-HT, do đó đạt được tác dụng an thần và thôi miên. Trong các thí nghiệm can thiệp khớp trên chuột, một số nghiên cứu cho thấy saponin táo tàu A và B có tương tác đáng kể với spirodin. Việc sử dụng kết hợp schisandrin A, B và spinosyn có thể cải thiện đáng kể chất lượng giấc ngủ của chuột. Sự cải thiện này đạt được bằng cách kích hoạt trung tâm giấc ngủ VLPO và giảm mức độ hoạt động của trung tâm kích thích VTM. Sự can thiệp kết hợp này có thể làm tăng sự biểu hiện của protein c-Fos ở nhân tiền thị bên của vùng dưới đồi. c-Fos là một dấu hiệu kích hoạt tế bào thần kinh, chỉ ra rằng schisandrin A và B cũng như spinosyn có hoạt động thôi miên. Việc sử dụng kết hợp nhiều thành phần cho thấy tác dụng hiệp đồng trong các thí nghiệm này. Sức mạnh tổng hợp này chủ yếu đạt được bằng cách thúc đẩy kích hoạt con đường GABA, điều chỉnh sự cân bằng giữa trung tâm giấc ngủ và trung tâm kích thích, từ đó cải thiện chất lượng giấc ngủ. Khám phá này cung cấp những ý tưởng và hướng đi mới cho việc phát triển các loại thuốc hoặc thực phẩm bổ sung sức khỏe có tác dụng thôi miên trong tương lai.
2.3 Cải thiện phản ứng ức chế chức năng miễn dịch: Chiết xuất hạt táo tàu có thể làm giảm tác động của chứng mất ngủ lên cơ thể bằng cách cải thiện chức năng miễn dịch. Điều này là do thiếu ngủ dẫn đến suy giảm chức năng miễn dịch của cơ thể, biểu hiện là sự mất cân bằng của tế bào lympho T và biểu hiện bất thường của các yếu tố gây viêm. Chiết xuất Hạt táo tàu có thể làm tăng số điểm chuyển động theo chiều dọc và chiều ngang ở chuột, cũng như chỉ số tuyến ức, chỉ số lá lách, đồng thời nâng cao mức độ tế bào NK, CD4, CD4/CD8 và giảm mức độ CD8, làm giảm đáng kể nồng độ IL-2, IL-6, IL-1 và TNF- trong huyết thanh của chuột, từ đó giúp điều chỉnh rối loạn chức năng điều hòa miễn dịch thần kinh-nội tiết{18}}và làm giảm chứng rối loạn giấc ngủ. Wu Nansheng và cộng sự. đã chứng minh rằng Nước sắc hạt táo tàu có thể làm giảm sự giải phóng các yếu tố gây viêm bằng cách ức chế con đường NF-κB và điều chỉnh sự cân bằng của các tập hợp tế bào lympho, ức chế phản ứng viêm thần kinh vùng đồi thị-, làm giảm viêm thần kinh, giảm tổn thương dây thần kinh và do đó cải thiện giấc ngủ và rối loạn giấc ngủ-học tập qua trung gian và suy giảm trí nhớ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cả tình trạng thiếu ngủ hoàn toàn và không hoàn toàn đều có thể ức chế chức năng miễn dịch của chuột ở các mức độ khác nhau. Điều này đạt được bằng cách kích hoạt sự suy giảm tế bào T CD{21}}, ức chế sự tiết ra các kháng thể cụ thể và gây ra những thay đổi trong kiểu cytokine. Tế bào lympho T là thành phần quan trọng không thể thiếu trong chức năng miễn dịch của cơ thể. Tỷ lệ CD4+/CD8+ là một trong những chỉ số chính để đo lường sự điều hòa của hệ thống miễn dịch và bất kỳ thay đổi nào về giá trị này, dù là tăng hay giảm, đều cho thấy sự rối loạn trong chức năng miễn dịch tế bào. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng chất lượng giấc ngủ có tác động đáng kể đến số lượng tế bào lympho T. Đặc biệt là tình trạng thiếu ngủ và thiếu giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) có thể dẫn đến giảm số lượng tế bào lympho T. Trong số các tế bào lympho T, tế bào lympho T CD{29}} ban đầu có khả năng biệt hóa thành Th1 và Th2. Hai loại tế bào T trợ giúp này đóng vai trò duy nhất trong hệ thống miễn dịch. Trong số đó, các dấu hiệu của tế bào Th1 như IL{51}}2 không chỉ tăng cường hoạt động diệt khuẩn của đại thực bào mà quan trọng hơn, chúng là các cytokine điều hòa dương tính chính do tế bào lympho T tiết ra. Những cytokine này đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch chống{58}}khối u và chống{66}}nhiễm trùng. Ngược lại, tế bào T trợ giúp Th2 chủ yếu sản xuất IL{84}}6. Cytokine này có thể kích thích sự phát triển và biệt hóa của tế bào B, từ đó khuếch đại cường độ đáp ứng miễn dịch dịch thể. Mối quan hệ cân bằng giữa TNF- , IL-1 , IL-2 và IL-6, tức là tỷ lệ IL2/IL6, là chỉ số chính phản ánh sự cân bằng giữa Th1 và Th2 và có liên quan chặt chẽ đến chức năng miễn dịch tổng thể. Thông qua việc can thiệp bằng chiết xuất Hạt táo tàu ở những con chuột bị mất ngủ, người ta thấy rằng chỉ số lá lách, chỉ số tuyến ức, hoạt động tế bào lympho lá lách và hoạt động tế bào NK của chuột trong nhóm mô hình đã giảm đáng kể. Tỷ lệ tế bào lympho T CD4+ và tỷ lệ tế bào lympho T CD4+/CD8+ cũng giảm đáng kể, trong khi tỷ lệ tế bào lympho T CD8+ tăng đáng kể. Ngoài ra, mức độ TNF{104}} , IL{108}}1 , IL{110}}2 và IL{112}}6 đã tăng lên đáng kể. Điều này chỉ ra rằng thiếu ngủ dẫn đến rối loạn chức năng miễn dịch trong cơ thể, gây ra trạng thái căng thẳng và dẫn đến nồng độ các yếu tố gây viêm trong huyết thanh tăng cao. Tuy nhiên, sau khi can thiệp bằng chiết xuất Hạt Táo tàu, tình hình đã được cải thiện đáng kể. Chỉ số lá lách, chỉ số tuyến ức, hoạt động tế bào lympho lá lách và hoạt động tế bào NK được tăng cường đáng kể và các tập hợp tế bào lympho T trở lại cân bằng. Đồng thời, nồng độ các cytokine như TNF{113}} , IL{116}}1 , IL-2 và IL-6 cũng giảm đáng kể. Điều này cho thấy Hạt táo tàu có thể điều chỉnh sự cân bằng của các tập hợp tế bào lympho, ức chế sự giải phóng các yếu tố gây viêm và do đó cải thiện rối loạn chức năng miễn dịch do thiếu ngủ gây ra. 2.4 Cải thiện con đường trao đổi chất ở cấp độ phân tử Chiết xuất hạt táo tàu cũng có thể điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng của vùng dưới đồi, cải thiện chức năng trao đổi chất của gan và điều chỉnh sự bài tiết các chất chuyển hóa trong huyết thanh. Bệnh nhân thiếu ngủ sẽ trải qua những thay đổi về trao đổi chất, bao gồm chuyển hóa axit amin, chuyển hóa năng lượng, chuyển hóa lipid, v.v. Mô gan đóng vai trò không thể thiếu trong việc xuất hiện và phát triển chứng mất ngủ. Zhang Yu và cộng sự. khám phá cơ chế hoạt động của Hạt táo tàu trong điều trị bệnh Alzheimer và rối loạn mất ngủ dựa trên dược lý mạng và lắp ghép phân tử. Họ phát hiện ra rằng các thành phần hoạt chất chính trong Hạt táo tàu có tác dụng gắn kết tốt với các mục tiêu điều trị quan trọng để điều trị AD và SD. Một số nghiên cứu đã sử dụng chloropropylalanine (PCPA) để tạo ra mô hình chứng mất ngủ và xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan đến chứng mất ngủ ở chuột, sàng lọc 18 chất chuyển hóa khác biệt trong huyết thanh trong các mẫu máu, hải mã và gan. Kết quả cho thấy Jujube Seed có thể đảo ngược đáng kể 15 chất chuyển hóa vùng đồi thị. Kết quả thực nghiệm đã chứng minh rằng chiết xuất hạt táo tàu đóng một vai trò quan trọng trong mô hình. Nó có thể làm giảm mức độ hoại tử tế bào gan và cải thiện hình thái của tế bào não. Phân tích sâu hơn cho thấy rằng chiết xuất Hạt Táo tàu phát huy tác dụng của nó bằng cách điều chỉnh một loạt các con đường trao đổi chất, bao gồm chuyển hóa d-glutamine và d-glutamate trong huyết thanh và vùng hải mã, chuyển hóa alanine, aspartate và glutamate, cũng như quá trình sinh tổng hợp arginine. Hơn nữa, dịch chiết còn điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp phenylalanine, tyrosine, tryptophan trong huyết thanh và gan cũng như quá trình chuyển hóa axit nicotinic và nicotinamide. Một số nghiên cứu đã làm sáng tỏ cơ chế chống mất ngủ của Hạt táo tàu trong việc điều hòa sự tỉnh táo và giấc ngủ ở cấp độ phân tử, sử dụng công nghệ dược lý học tích hợp không ghi nhãn tế bào để thiết lập các mô hình liên quan đến các mục tiêu liên quan đến giấc ngủ và sử dụng docking phân tử dựa trên nhiều phương pháp phát hiện để chứng minh rằng 8 alkaloid, 4 flavonoid và 1 thành phần hoạt chất saponin trong Hạt táo tàu có hoạt tính chủ vận hoặc đối kháng một phần trên thụ thể 5HT. Các nghiên cứu liên quan khác dựa trên dược lý mạng và lắp ghép phân tử đã khám phá cơ chế hoạt động của thuốc sắc Hạt táo tàu trong điều trị chứng mất ngủ, phát hiện ra rằng việc điều trị chứng mất ngủ của Hạt táo tàu bao gồm nhiều mục tiêu và con đường truyền tín hiệu, có thể cải thiện chứng mất ngủ bằng cách giảm viêm và điều chỉnh các chất dẫn truyền thần kinh, đồng thời nghiên cứu cho thấy axit mật đóng các chức năng sinh lý quan trọng trong cơ thể, chẳng hạn như tham gia chuyển hóa lipid và điều chỉnh mức cholesterol. Các thành phần trong Hạt táo tàu có thể điều chỉnh quá trình tổng hợp, bài tiết và chuyển hóa axit mật, từ đó cải thiện những bất thường về chức năng gan do mất ngủ và các bệnh khác. Tác dụng chống mất ngủ của chiết xuất Hạt táo tàu không thể tách rời khỏi khả năng điều chỉnh sự bài tiết các chất chuyển hóa trong huyết thanh. Nghiên cứu về chuyển hóa giúp hiểu biết toàn diện về mối quan hệ giữa các chất chuyển hóa trong huyết thanh và các con đường truyền tín hiệu liên quan. Cụ thể, quá trình chuyển hóa tyrosine, chuyển hóa glycerophospholipid và chuyển hóa axit nicotinic và nicotinamide đóng vai trò chính trong sự xuất hiện và phát triển của chứng mất ngủ{101}}, 4-dihydroxyphenylglycol, là sản phẩm của quá trình chuyển hóa tyrosine, có tác dụng điều chỉnh đáng kể đến nhịp điệu giấc ngủ và sự tỉnh táo của não. Nó tham gia vào chức năng noradrenergic, rất quan trọng để duy trì chu kỳ ngủ-thức bình thường. Glycerophospholipids là tiền chất của chất dẫn truyền thần kinh và có thể kích hoạt chức năng cholinergic trung ương, đồng thời các hoạt động trao đổi chất của chúng có liên quan chặt chẽ đến chất lượng giấc ngủ, giúp cải thiện sự suy giảm chức năng não do các vấn đề về giấc ngủ. Hơn nữa, quá trình chuyển hóa axit nicotinic và nicotinamide đóng vai trò chính trong việc điều chỉnh sự cân bằng bên trong cơ thể con người. Hai chất này có thể kích hoạt trục Coenzym I và Coenzym II, từ đó điều chỉnh tăng cường biểu hiện gen enzym 3 liên quan đến điều hòa thông tin thầm lặng, giúp cải thiện chất lượng giấc ngủ và có thể có ý nghĩa tích cực trong việc ngăn ngừa và điều trị chứng rối loạn giấc ngủ lâu dài. Rối loạn giấc ngủ lâu dài có thể dẫn đến giảm biểu hiện gen enzyme 3 liên quan đến điều hòa thông tin thầm lặng. Việc sử dụng chiết xuất hạt táo tàu có thể chống lại quá trình này bằng cách điều chỉnh sự bài tiết các chất chuyển hóa trong huyết thanh, từ đó phát huy tác dụng chống mất ngủ. Khám phá này cung cấp cơ sở khoa học cho việc ứng dụng hạt táo tàu trong việc cải thiện chất lượng giấc ngủ, đồng thời đưa ra những ý tưởng mới để chúng ta hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của chứng mất ngủ và tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả.
