Aescinelà một loại hợp chất saponin triterpenoid được chiết xuất từ hạt trưởng thành, khô của cây hạt dẻ ngựa (Aesculus hippocastanum), một loại thuốc truyền thống của Trung Quốc. Các chế phẩm có aescine là thành phần hoạt chất chủ yếu bao gồm bột đông khô natri aescinate để tiêm, dầu xoa bóp natri aescinate, gel hỗn hợp natri aescinate và viên natri aescinate. Các chỉ định lâm sàng hiện nay đối với các chế phẩm aescine là phù não, sưng tấy do chấn thương hoặc phẫu thuật và các bệnh có suy giảm khả năng hồi lưu tĩnh mạch. Với sự tiến bộ không ngừng của nghiên cứu trong những năm gần đây, các chế phẩm aescine tiêm tĩnh mạch hiện được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng để điều trị các bệnh như xuất huyết não và thoái hóa đốt sống cổ. Cũng có báo cáo về việc sử dụng nó trong điều trị phù nề do rối loạn dẫn lưu bạch huyết, hiệu quả tốt hơn khi dùng kết hợp với các thuốc khác.
1. Tác dụng và cơ chế chống viêm
Tác dụng chống viêm-của aescine tương tự như tác dụng của dexamethasone, nhưng thời gian tác dụng dài hơn. Nó không có ảnh hưởng đáng kể đến chỉ số lá lách (SI), chỉ số tuyến ức (TI), khả năng tăng sinh tế bào lá lách (PS), số lượng tế bào lympho (LC) hoặc mức độ yếu tố hoại tử khối u huyết thanh- (TNF- ) ở động vật thí nghiệm. aescine không làm tăng đáng kể nồng độ bài tiết corticosteroid trong huyết thanh, cũng như không thúc đẩy quá trình tự hủy của các tế bào miễn dịch ở lá lách và tuyến ức; do đó, tác dụng chống viêm-của nó không phụ thuộc vào sự tiết corticosteroid.
Trong các nghiên cứu về tác dụng của aescine đối với tỷ lệ sống sót của chuột mắc bệnh nhiễm độc nội độc tố trong máu do lipopolysacarit-gây ra, aescine đã ức chế sự giải phóng hộp-nhóm di động cao 1 (HMGB1) từ đại thực bào, làm giảm mức độ TNF- , IL-1 và IL-6 trong đại thực bào, ức chế hoạt hóa NF-κB và cải thiện tỷ lệ sống sót của chuột. Hơn nữa, hoạt tính chống oxy hóa của aescine giúp tăng cường khả năng chống{12}}viêm của nó. aescine có thể làm tăng hoạt động của myeloperoxidase, superoxide effutase (SOD) và glutathione peroxidase (GSH-Px), làm giảm mức độ của các yếu tố gây viêm như NO, TNF- và IL-1 trong huyết thanh, tăng biểu hiện và chức năng của thụ thể glucocorticoid, giảm đáng kể tổn thương phổi ở chuột nhiễm độc nội độc tố và kéo dài thời gian sống sót của chúng. Bôi aescine tại chỗ ức chế đáng kể carrageenan{18}}gây phù chân ở chuột, với tác dụng rõ rệt hơn sau khi xử lý trước bằng dexamethasone; nó có thể ức chế đáng kể tình trạng phù tai do xylene{21}}gây ra ở chuột, với hiệu quả tốt hơn so với dùng dexamethasone đơn thuần; nó có thể ức chế sự tăng tính thấm của mạch máu ở da do histamine gây ra, nhưng hiệu quả kém hơn dexamethasone; nó ức chế đáng kể tình trạng viêm u hạt bán cấp do bông gòn gây ra, với hiệu quả tốt hơn dexamethasone. Các thí nghiệm cho thấy aescine có thể ức chế đáng kể sự gia tăng các yếu tố gây viêm như PGE2, TNF- và IL-1, và tác dụng của nó có thể liên quan đến sự tham gia của các thụ thể glucocorticoid.
aescine có thể ức chế đáng kể sự tiết dịch trong các mô viêm và làm giảm tính thấm của chúng, cho thấy tác dụng đáng kể đối với tình trạng phù nề và tổn thương ở các mô khác nhau. Các nghiên cứu đã xác nhận rằng aescine-liều cao có thể ức chế đáng kể sự gia tăng tính thấm của hàng rào máu-võng mạc do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu ở chuột, làm giảm phù võng mạc và ức chế hiệu quả phù võng mạc và suy giảm thị lực. Việc sử dụng kết hợp aescine và triamcinolone có tác dụng bảo vệ tổng hợp chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu đối với hàng rào máu-võng mạc; sự kết hợp này làm giảm đáng kể tính thấm của hàng rào máu-võng mạc sau khi thiếu máu cục bộ, trong khi chỉ dùng aescine hoặc triamcinolone liều thấp-không có tác dụng như vậy. Hơn nữa, ứng dụng kết hợp có thể thúc đẩy sự biểu hiện của protein liên kết chặt chẽ, chống lại tổn thương ở hàng rào máu-võng mạc và cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị.
Trong điều trị viêm dị ứng, các thí nghiệm đã phát hiện ra rằng prednisone-liều thấp kết hợp với điều trị bằng aescine có thể làm giảm đáng kể tình trạng sưng tấy ở bàn chân ở mô hình động vật bị viêm khớp, giảm thâm nhiễm tế bào viêm hoạt dịch, ức chế tăng sản màng hoạt dịch và xói mòn xương, giảm nồng độ TNF- , IL-1 và IL-6 trong huyết thanh, đồng thời giảm tác dụng phụ của hormone liều cao. aescine có thể ức chế-các phản ứng dị ứng trên da một cách phụ thuộc vào liều lượng. Ở động vật thí nghiệm được cho uống 5 mg/kg aescine, các phản ứng dị ứng trên da đã giảm đáng kể vào ngày thứ 2, với mức độ đỏ và sưng tấy da giảm đáng kể. Tác dụng chống dị ứng của nó có thể liên quan đến con đường thụ thể glucocorticoid. Liên quan đến tình trạng viêm dị ứng đường thở, natri -aescinate có thể ức chế sự kích hoạt và thoái hóa tế bào mast trên da chuột, ngăn chất lỏng xâm nhập vào mô và giảm phản ứng quá mẫn loại I; nó cũng ức chế tình trạng viêm mô phổi, làm giảm sự tích tụ bạch cầu, bạch cầu ái toan, IL-5 và IL-13 trong phế nang, làm giảm phản ứng viêm đường thở và giảm cường độ của các phản ứng quá mẫn loại I bị trì hoãn.
2. Tác dụng và cơ chế chống ung thư
Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy nhiều phân tử nhỏ, chẳng hạn như các phân tử gây viêm khác nhau, các yếu tố phiên mã, phân tử bám dính, protein hoạt hóa 1 (AP-1), chemokine, CRP, COX-2, IL, 5-lipoxygenase (5-LOX), MMP, NF-κB, bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã 3 (STAT3), TNF và VEGF, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của các bệnh mãn tính như viêm và khối u. aescine có thể ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự xuất hiện của các bệnh mãn tính như khối u bằng cách ức chế các con đường gây viêm này. Nhiều nghiên cứu cơ bản đã xác nhận rằng aescine có thể tiêu diệt tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau.
2.1 Tác dụng hiệp đồng chống ung thư của thuốc hóa trị
Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng aescine có thể tăng cường tác dụng chống ung thư của thuốc hóa trị liệu và đảo ngược tình trạng kháng đa thuốc. aescine có thể làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư với cytokine và thuốc hóa trị liệu, gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào, thúc đẩy quá trình tự chết theo chương trình trong tế bào ung thư tuyến tụy, tăng cường tác dụng ức chế tăng trưởng của gemcitabine trên tế bào ung thư tuyến tụy và ức chế sự xâm lấn và tăng sinh tế bào ung thư một cách hiệu quả. Cơ chế của nó có thể liên quan đến sự ức chế hoạt hóa NF-κB và các sản phẩm gen quy định của nó. aescine cũng có thể nâng cao hiệu quả của các loại thuốc hóa trị chống lại ung thư đường mật ngoài gan thông qua con đường glycogen synthase kinase-3 / -catenin (GSK3 / -catenin) và đảo ngược tình trạng kháng đa thuốc phụ thuộc P-glycoprotein.
2.2 Cảm ứng bắt giữ chu kỳ tế bào khối u và Apoptosis aescine có thể làm tăng sản xuất các loại oxy phản ứng, làm giảm tiềm năng màng ty thể và tăng giải phóng cytochrom C, do đó gây ra apoptosis trong tế bào ung thư bàng quang và ức chế sự phát triển của khối u bàng quang. Hơn nữa, nó có thể chặn đường truyền tín hiệu STAT3, ức chế sự kích hoạt ngược dòng JAK1 và JAK2, điều hòa quá mức các sản phẩm gen được điều hòa STAT3-chẳng hạn như gen cyclin D1, gen B-u lympho/bệnh bạch cầu{11}}2 (Bcl-2), B-u lympho/bệnh bạch cầu tế bào{17}}XL (Bcl-XL), Survivin, gen gây bệnh bạch cầu dòng tủy-1 (Mcl-1) và VEGF, thúc đẩy sự phân cắt của poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), ức chế sự tăng sinh của các tế bào ung thư gan nguyên phát và thúc đẩy quá trình tự hủy của tế bào ung thư. aescine có thể gây ra apoptosis trong các tế bào ung thư đường mật thông qua các cơ chế như can thiệp vào chu kỳ tế bào và các con đường phụ thuộc caspase của ty thể, làm tăng tỷ lệ Bax/Bcl-2 và tăng cường hoạt động của các loại oxy phản ứng. aescine có thể ngăn chặn quá trình chuyển pha G2-M, tăng sự kết hợp của các tế bào ung thư ở giai đoạn trước G1 và liên kết phụ lục V, kích hoạt caspase-9/3, tăng sự phân cắt PARP và mức độ protein Bax, đồng thời giảm mức độ chống apoptotic các protein như Bcl-2, protein ức chế apoptosis và Survivin. Nó cũng có thể tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), dẫn đến tiềm năng màng ty thể bất thường và cuối cùng gây ra hiện tượng apoptosis trong tế bào ung thư biểu mô tế bào thận ở người.
2.3 Ức chế sự hình thành mạch máu của khối u Natri aescine có thể ức chế sự tăng sinh và di chuyển tế bào nội mô, ngăn chặn khả năng sống sót của tế bào nội mô và gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào nội mô. Tác dụng chống-tạo mạch của nó có thể liên quan đến tác động trực tiếp lên tế bào nội mô. Trong các tế bào nội mô, aescine có thể tạo ra sự tổng hợp cholesterol một cách hiệu quả, dẫn đến giảm tính toàn vẹn của khung tế bào Actin. Sự thay đổi này làm giảm đáng kể phản ứng của tế bào đối với sự kích thích TNF-, giảm sự di chuyển của tế bào, giảm tính thẩm thấu của các tế bào nội mô đơn lớp và ức chế sự phiên mã của đường truyền tín hiệu NF-κB, do đó dẫn đến giảm biểu hiện của các protein tác động do TNF- - gây ra.
2.4 Ức chế sự xâm lấn và di căn của khối u Aescine có tác dụng ức chế sự xâm lấn và di căn của các tế bào ung thư khác nhau, bao gồm cả ung thư vú âm tính ba-. aescine có thể ức chế sự xâm lấn và di căn của các tế bào khối u ác tính, làm giảm đáng kể sự biểu hiện của tín hiệu ngoại bào phosphoryl hóa -kinase được điều hòa (p-ERK) và ức chế sự biểu hiện của NF-κB và yếu tố phiên mã hạt nhân κB ức chế (IκB). Việc bổ sung ngoại sinh phối tử chemokine đại thực bào 16 (CXCL16) có thể làm giảm tác dụng ức chế của aescine đối với sự di chuyển của tế bào ung thư. aescine có thể ức chế quá trình phosphoryl hóa kinase bám dính khu trú (FAK)/serine/threonine protein kinase (Akt), làm giảm sự kích hoạt của thụ thể chemokine loại CXC-6 (CXCR6)/CXCL16, làm giảm mức độ biểu hiện của CXCL16 và ức chế sự biểu hiện của TM-CXCL16 do tiết sCXCL16 gây ra, cuối cùng ức chế sự di chuyển và xâm lấn của các tế bào AGS ung thư biểu mô tuyến dạ dày.
3. Tác dụng bảo vệ thần kinh: aescine cũng có thể loại bỏ các gốc tự do chứa oxy, bảo vệ mô thần kinh bị tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu- và thúc đẩy quá trình phục hồi chức năng của nó. Natri aescine kết hợp với yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản có thể làm tăng biểu hiện Bcl-2, ức chế quá trình apoptosis của tế bào thần kinh, giảm tổn thương tế bào thần kinh, sợi trục thần kinh và vỏ myelin, thúc đẩy phục hồi chức năng sau chấn thương tủy sống, cải thiện chức năng vận động và có tác dụng hiệp đồng bảo vệ chống lại chấn thương dây thần kinh tủy sống. aescine có thể làm giảm nồng độ TNF{10}} , MMP-9, COX-2 và prostaglandin E2 (PGE2), cải thiện tính thấm của hàng rào máu não, giảm phù não và có tác dụng điều trị tốt đối với chứng phù não ở chuột bị ngộ độc dimethoate cấp tính.
4. Tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa: aescine có thể ức chế bài tiết axit dạ dày và bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Nó có thể ức chế H+/K+ ATPase, giảm bài tiết axit dạ dày, tăng hoạt động SOD, catalase (CAT) và GSH-Px, tăng nồng độ TNF- , P-selectin và phân tử bám dính tế bào mạch máu-1 (VCAM-1) trong niêm mạc dạ dày và bảo vệ mô niêm mạc bị loét. Li và cộng sự. phát hiện ra rằng aescine có thể làm tăng sự biểu hiện của protein liên kết chặt chẽ claudin-5, làm giảm tổn thương gan và tổn thương niêm mạc ruột do nội độc tố gây ra, đồng thời làm giảm rối loạn chức năng hàng rào biểu mô ruột.
Hơn nữa, aescine có thể tăng tốc độ vận động của đường tiêu hóa, thúc đẩy quá trình vận chuyển qua đường tiêu hóa và giảm độ bám dính sau phẫu thuật. Matsuda và cộng sự. phát hiện ra rằng aescine có thể tăng tốc độ vận động của đường tiêu hóa ở chuột. Cơ chế này có thể liên quan đến việc kích thích tổng hợp serotonin (5-HT), tương tác với thụ thể 5-HT2, dẫn đến tăng giải phóng NO và các prostaglandin nội sinh (PG). aescine có thể làm giảm sự kết dính của ruột sau phẫu thuật, ức chế viêm cấp tính, giảm tính thấm của mạch máu, phục hồi nhu động ruột, đẩy nhanh quá trình vận chuyển qua đường tiêu hóa, ức chế hình thành u hạt, ức chế sản xuất bám dính và thúc đẩy phục hồi chức năng vận động.
5. Tác dụng giảm đau, kháng virus, điều hòa chuyển hóa năng lượng và tăng cường trương lực mạch máu: Tiêm aescine vào trong vỏ có thể ngăn chặn formaldehyde-gây ra chứng tăng cảm giác đau, ức chế formaldehyde-gây ra sự gia tăng c-fos và phosphorylated p38 mitogen-protein kinase hoạt hóa (p-p38 MAPK), giảm đau do viêm và cảm giác đau ở sừng sau của tủy sống và ức chế những hành vi liên quan đến nỗi đau-. Các dẫn xuất aescine ức chế đáng kể virus gây bệnh tiêu chảy ở lợn, làm giảm hoạt động nhân lên của virus và có độc tính tế bào thấp. aescine có tác dụng ức chế tốt và thậm chí tiêu diệt vi rút herpes simplex loại 1 (HSV{13}}1), cũng như vi rút RNA cảm giác âm tính được bao bọc và vi rút RNA cảm giác dương tính bao bọc (chẳng hạn như vi rút sốt xuất huyết loại 2). Tuy nhiên, nó không có tác dụng đối với các virus DNA không có vỏ bọc (như adenovirus-5), do đó có phổ kháng virus rộng.
Aescine có thể ức chế quá trình làm rỗng dạ dày, vận chuyển glucose từ dạ dày đến ruột non và trong ranh giới bàn chải của ruột non, do đó làm chậm quá trình hấp thu glucose nhưng không làm giảm lượng đường trong máu. Nó cũng có thể làm tăng nồng độ insulin trong huyết thanh, tăng cường sử dụng glucose ở các mô-nhạy cảm với insulin và giảm mức tăng đường huyết do chế độ ăn-nhiều chất béo gây ra. Nó có thể làm giảm nồng độ leptin trong huyết thanh, điều chỉnh lượng thức ăn ăn vào và chuyển hóa năng lượng thông qua các con đường thụ thể đặc hiệu ở trung tâm và ngoại vi, giảm cảm giác thèm ăn và tăng tốc độ chuyển hóa năng lượng. Bằng cách giảm mức thyroxine tự do (FT4) và tăng mức triiodothyronine (T3) ở những người có chế độ ăn-chất béo cao, nó làm giảm quá trình tổng hợp ATP và tăng mức tiêu thụ ATP trong các quá trình phụ thuộc hormone tuyến giáp-để cung cấp năng lượng, từ đó kiểm soát cân nặng. Hơn nữa, nó có thể làm tăng nồng độ cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL{11}}C) nhưng không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL{13}}C) và chất béo trung tính trong huyết thanh.
aescine có tác dụng đáng kể trong việc làm giảm chứng phù tinh hoàn do giãn tĩnh mạch tinh ở chuột. Nó có thể làm giảm đáng kể mật độ bạch cầu đa nhân trong mô tinh hoàn bị bệnh, tăng đáng kể số lượng tinh trùng và cuối cùng đảo ngược các tổn thương tinh hoàn do giãn tĩnh mạch thừng tinh gây ra. Nó có thể cải thiện sự co bóp tĩnh mạch phụ thuộc Ca2+- ngoại bào và do đó làm tăng trương lực tĩnh mạch, nhưng nó cản trở các chất co mạch nội sinh như chất chủ vận thụ thể adrenergic - và chất chủ vận thụ thể angiotensin II (Ang II) cũng như sự co mạch do khử cực màng. Do đó, hiệu quả của việc sử dụng lâu dài-ở bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch thừng tinh có thể không lý tưởng.
